Utforma forskning inom hälsa och biomedicin

Inom alla delar av biomedicinsk forskning – grundforskning, tillämpad forskning och överföringsforskning – som görs för att utöka och bekräfta kunskapsbasen inom hälsa och medicin, bör man ta hänsyn till kön och genus. Den här rekommendationen gäller alla studietyper (enkäter, experiment, kliniska försök, fältförsök, prospektiva studier, fall-/kontrollstudier osv.) och för flera aspekter som rör designen (se Checklista för hälsa och medicin). Viktiga resurser på området för forskningsdesign: Oertelt-Prigione, S. et al., Sex and Gender Aspects in Clinical Medicine; Schenck-Gustafsson et al., Handbook of Clinical Gender Medicine och Regitz-Zagrosek, Sex and Gender Differences in Pharmacology. Fler resurser: U.S. National Institutes of Health, webbkurs: The Science of Sex and Gender in Human Health; The European Curriculum in Gender Medicine, webbkurs.

Forskning inom hälsa kretsar kring ett stort antal faktorer som påverkar hälsan hos en individ eller population, till exempel skyddande faktorer, riskfaktorer, sociala bestämningsfaktorer för hälsa, miljö och resursfördelning (se Analysera genus). Klinisk forskning som utvärderar säkerheten och verkan hos läkemedel, tekniska hjälpmedel, diagnostiska rutiner och behandlingsformer för att förebygga, behandla, diagnostisera eller lindra symtom av en sjukdom, kräver genomtänkta överväganden när studiepopulationen utformas (urvalskriterier) – se Analysera kön.

Vanliga fallgropar vid stickprovsundersökningar

  1. Att göra kliniska studier eller djurstudier med bara ett kön (eller övervägande ett) representerat men generalisera resultaten till att gälla för båda könen.
  2. Att förutsätt att observerade skillnader mellan kvinnor och män är avhängiga av kön (biologi) utan att ta hänsyn till interagerande faktorer (ålder, hormonell status, etc.).
  3. Att lita på att metanalyser avslöjar könsskillnader utan adekvat kontroll för olikheter i deltagarnas karaktäristiska, behandlingsparametrar, datainsamlingsprotokoll och resultatutvärderingar. Detta är speciellt problematisk när man jämför studier med enbart kvinnor med studier med enbart män.

Urvalskriterier och rekryteringsstrategier

Arbetet med att ta fram ett representativt urval av populationen som kan användas för att dra generella slutsatser inkluderar att a) fastställa karakteristika som sannolikt påverkar resultaten innan studien påbörjas, och b) använda rekryteringsstrategier som säkerställer tillräckligt stort antal deltagare, oavsett om det handlar om djur eller människor. Målet är att ha en adekvat styrkefunktion för att detektera skillnader i resultatet. Variabler med potentiell klinisk signifikans:

  1. Kön: Epidemiologin hos många sjukdomar och säkerheten och verkan hos många diagnostiska metoder och behandlingar skiljer sig mellan könen (se Analysera kön). Man bör inte anta, inte ens för de mest standardmässiga, godkända interventionerna, att liknande effekter kommer att observeras hos både kvinnor och män. När data från enkönade studier (vanligen endast med män) har generaliserats till att omfatta båda könen, har påtagligt negativa följder har blivit resultatet (Kim et al., 2010). Kvinnligt kön är en riskfaktor för vissa läkemedelsbiverkningar, till exempel torsades de pointes, en livshotande hjärtarytmi (Gupta et al., 2007). Sedan 1994 kräver amerikansk lag att kvinnor och etniska grupper eller rasgrupper i minoritet ska ingå i Phase III och efterföljande kliniska försök (1993 Revitalization Act). Det har inte hjälpt
    1. Även i kliniska försök som styrts av NIH Revitalization Act, har andelen kvinnor varit för få i förhållande till deras andel av patientpopulationen. Se exempelvis försöken som rör hjärt-kärlsjukdomar nedan.
    2. Revitalization Act tillämpas inte på medicinska studier i tidiga skeden. NIH har särskilt angett att "ett NIH-definierat "kliniskt försök" är en bred prospektiv klinisk Phase III-undersökning som vanligtvis inkluderar flera hundra eller fler försökspersoner, i syfte att jämföra en experimentell intervention med en standardmässig intervention eller kontrollintervention, eller jämföra två eller fler befintliga behandlingar" (NIH, 2001). Med den här definitionen är Phase I- och II-studier inte kliniska försök och regleras därför inte av lagbestämmelserna. När kvinnor inte ingår i Phase I och II kan viktiga upptäckter relaterade till kön missas. Exempelvis kan ett läkemedel som endast fungerar för kvinnor inte utvecklas.
    3. Exkluderingen av kvinnor från kliniska försök kan inte försvaras med skäl som att man vill förhindra missbildningar eller andra fosterskador.Under 1950-talet orsakade förskrivningen av talidomid till gravida kvinnor födelsedefekter och dödfödda barn, vilket i sin tur "stimulerade protektionistiska forskningsriktlinjer som, ironiskt nog, ofta kom att skada kvinnor" (Gorenberg et al., 1991). Nuvarande riktlinjer reglerar strikt gravida kvinnors deltagande i kliniska försök. För deltagande krävs att "risken för fostret enbart orsakas av interventioner eller rutiner som kan leda till en direkt fördel för kvinnan eller barnet; eller, om det inte finns utsikter till någon sådan fördel, att risken för fostret inte är större än minimal och att syftet med forskningen är att ta fram viktig biomedicinsk kunskap som inte kan uppnås på annat sätt" (Department of Health and Human Services, 2001). Liknande strikta riktlinjer gäller barns deltagande i medicinsk forskning (Code of Federal Regulations, 2009; Europaparlamentet, 2001).

      I vissa fall har forskare tillämpat de strikta reglerna (avsedda att skydda gravida kvinnor) på alla kvinnor i fertil ålder (dvs. alla kvinnor mellan menarche och menopaus), och effektivt exkluderat kvinnor från grundforskningen (Kinney et al., 1981). Sådana "protektionistiska" riktlinjer kan faktiskt innebära en risk för gravida kvinnor eftersom "nya läkemedel och hjälpmedel normalt inte godkänns" för användning under graviditet (Baylis, 2010). Även om många kliniska försök omfattar patientkohorter i en ålder där de flesta eller alla kvinnor har passerat klimakteriet, förblir kvinnor underrepresenterade.

      women in CVD clinical trials vs deaths               women in CVD clinical trials vs patients

      Som ett erkännande av denna brist har Europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA) uppgett att en demografisk matchning av en studiepopulation efter demografin för de patienter som är aktuella för en viss behandling, är "en underliggande princip för läkemedelsutveckling" (EMA, 2005). När det gäller hjärt-kärlsjukdomar specifikt har EMA betonat behovet av forskning på möjliga könsskillnader som rör "lipidprofil, hormonstatus och påverkan av menopaus, kroppssammansättning, etc." och som kan vara relevanta för att förstå varför könsskillnader observeras i prognoser och i effekten av diagnostiska tester (EMEA, 2006).

  2. Reproduktiv (eller hormonell) status: Både kvinnor och män genomgår grundläggande hormonella förändringar i puberteten och vid åldrandet, och hos kvinnor under menstruationscykeln, under och efter graviditet och i klimakteriet. Dessa hormonella förändringar har vittgående fysiologiska effekter och påverkar immunsystemet, vätskebalansen, temperaturregleringen och kroppssammansättningen. Forskare bör ta hänsyn till dessa effekter när de planerar forskning och i andra fall där det är lämpligt (Becker et al., 2005).
    1. Inkludera kvinnor som befinner sig i olika faser i menstruationscykeln (eller hondjur från olika faser av brunsten – se fallstudien Djurförsök).
    2. Ta hänsyn till den breda användningen (och effekterna) av exogena hormoner som p-piller, hormonbehandling vid klimakteriet och androgener.
    3. Inkludera kvinnor som befinner sig i olika stadier av graviditet och efter förlossning.
    4. Samla in data för tidig och sen peri- och postpausal status hos medelålders kvinnor.
  3. Genuspräglade beteenden:Könsroller och -identiteter påverkar såväl sjukdomsfaktorer som behandling och resultat och kan behöva tas med i biomedicinska studier. Genuspräglade faktorer av biomedicinsk betydelse:
    1. Könsuppdelat arbete som utsätter kvinnor och män för olika risker. Exempel: i utvecklade länder är det i huvudsak män som arbetar med bekämpningsmedel och kvinnor som utför det mesta städarbetet i hemmet. Detta innebär att kvinnor och män har kontakt med olika grupper av endokrinstörande kemikalier (se fallstudien (see Case Study: Kemikalier i miljön).
    2. Kulturella genusnormer som skapar skillnader i kvinnors och mäns hälsobeteenden. Könsskillnader finns i skyddsbeteenden – äldre män motionerar mer än kvinnor i samma ålder, och motion främjar benhälsan (se fallstudien Osteoporos). Könsskillnader finns också bland riskbeteenden – i västvärlden är det mer sannolikt att män röker (en riskfaktor för hjärt-kärlsjukdomar och många cancertyper), medan kvinnor i större utsträckning använder solarier (en riskfaktor för hudcancer).
  4. Faktorer som relaterar till kön och genus: Variabler som ålder, kroppssammansättning och komorbitet korrelerar ofta (samvarierar) med kön och kan ställa till oreda i resultaten om man inte tar hänsyn till dem. Eftersom kardiovaskulära händelser diagnostiseras i yngre åldrar hos män än hos kvinnor, och många kardiovaskulära studier har åldersbegränsningar, innebär detta att det ingår en lägre andel kvinnor i de flesta studierna. Dessutom har kvinnor som deltar i kardiovaskulära studier, till exempel för kolesterolsänkande läkemedel, en tendens att vara äldre och uppvisa mer åldersrelaterad komorbitet än män (Dey et al., 2009). Om man jämför resultaten av kardiovaskulära studier med enbart män respektive enbart kvinnor utan att ta hänsyn till ålder, kan detta leda till att fynden tolkas felaktigt.

    Även om det är viktigt att forskare väljer tillräckligt antal deltagare av båda könen, kan studier med enbart ena könet vara att föredra framför studier med båda könen under följande förutsättningar:

    • Studiens förutsättningar påverkar endast kvinnor eller män. Detta gäller vanligen störningar i de reproduktiva organen, bland annat könsspecifika cancertyper som äggstockscancer hos kvinnor och prostatacancer hos män. Andra företeelser som bara gäller det ena könet är menstruella och menopausala besvär, graviditet och förlossning samt erektionsproblem.
    • Medicinska diagnoser och interventioner som redan testats i stor omfattning hos det ena könet. Exempelvis var det rimligt att studera säkerheten och verkan av HPV-vaccinet hos unga män enbart (Giuliano et al., 2011) efter att man redan gjort omfattande studier av unga kvinnor (Future II Study Group, 2007). På liknande sätt har många läkemedel mot benskörhet studerats ingående hos kvinnor, men inte hos män.
    • Skillnader (eller likheter – dvs. tidigare studier ger inte stöd för signifikanta skillnader) i sjukdomsutveckling, diagnoser eller behandling är redan väl undersökta. I det fallet kan enkönade studier innebära en möjlighet för forskare att undersöka skillnader inom respektive kön, ofta genom analys av faktorer som samverkar med kön. I WISE-studien (Women’s Ischemic Stroke and Evaluation) utvärderande man kvinnor med angina där det inte förelåg någon uppenbar obstruktiv kranskärlssjukdom.Man såg att detta är ett mycket ovanligare fenomen hos män och man fastställde flera underliggande orsaker till ischemi (Shaw et al., 2008).

    Studiedesignen bör bygga in strategier för att säkerställa att kvinnor och män som deltar i en studie får liknande behandlingar, deltar i samma utsträckning, och att jämförbara data samlas in.

    I vissa fall kan retrospektiva analyser utföras. Forskare kan jämföra behandlingseffekterna av ett visst läkemedel i en serie försök med enbart kvinnor respektive enbart män. Även om ingen av studierna uppvisar några skillnader mellan könen kan en metaanalys av de båda studierna avslöja sådana skillnader. Retrospektiva analyser är dock mycket mindre tillförlitliga än prospektiva analyser – se Vanliga fallgropar vid urval.

Relaterade fallstudier

Avköna knät
Kemikalier i miljön
Hjärtsjukdom hos kvinnor
Nanoteknikbaserad screening för HPV
Nutrigenomik
Osteoporos Forskning i Män
Stamceller

Citerade verk

  • Allender, A., Scarborough, P., Peto, V., Rayner, M., Leal, J., Luengo-Fernandez, R., & Gray, A. (2008). European Cardiovascular Disease Statistics, 2008 Edition. Brussels: European Heart Network.
  • Baylis, F. (2010). Pregnant Women Deserve Better. Nature, 465 (7299), 689-690.
  • Becker, J., Arnold, A., Taylor, J., Young, E., Berkley, K., Blaustein, J., Eckel, L., Hampson, E., Herman, J., Marts, S., Sadee, W., & Steiner, M. (2005). Strategies and Methods for Research on Sex Differences in Brain and Behavior. Endocrinology, 146 (4), 1650-1673.
  • Cleland, J., Swedberg, K., Follath, F., Komajda, M., Cohen-Solal, A., Aguilar, J., Dietz, R., Gavazzi, A., Hobbs, R., Korewicki, J., Madeira, H., Moiseyev, V., Preda, I., van Gilst, W., Widimsky, J., Freemantle, N., Eastaugh, J., & Mason, J. (2003). The EuroHeart Failure Survey Programme—A Survey on the Quality of Care among Patients with Heart Failure in Europe, Part 1: Patient Characteristics and Diagnosis. European Heart Journal, 24 (5), 442-463.
  • Code of Federal Regulations (CFR). (2009). Title 45 (Public Welfare), Part 46 (Protection of Human Subjects). Washington, D.C.: Government Publishing Office (GPO).
  • Department of Health and Human Services (DHHS). (2001). Protection of Human Research Subjects, Code of Federal Regulations (CFR) Title 45, Part 46, Final Rule. United States Federal Register, 66 (219), 56775-56780.
  • Dey, S., Flather, M., Devlin, G., Brieger, D., Gurfinkel, E., Steg, P., FitzGerals, G., Jackson, E., & Eagle, K. (2009). Sex-Related Differences in the Presentation, Treatment, and Outcomes among Patients with Acute Coronary Syndromes: The Global Registry of Acute Coronary Events. Heart, 95, 20-26.
  • European Medicines Agency (EMEA). (2006).Committee for Medicinal Products for Human USE (CHMP) Reflection Paper on Gender Differences in Cardiovascular Diseases. London: EMEA.
  • European Medicines Agency (EMEA). (2005). Gender Considerations in the Conduct of Clinical Trials. London: EMEA.
  • European Parliament and Council of the European Union. (2001). Directive 2001/20/EC of the European Parliament and of the Council of 4 April 2001 on the Approximation of the Laws, Regulations, and Administrative Provisions of the Member States Relating to the Implementation of Good Clinical Practice in the Conduct of Clinical Trials on Medicinal Products for Human Use. Official Journal of the European Communities, L121, 34-44.
  • Future II Study Group. (2007). Quadrivalent Vaccine against Human Papillomavirus to Prevent High-Grade Cervical Lesions. New England Journal of Medicine, 356 (19), 1915-1927.
  • Giuliano, A., Palefsky, J., Goldstone, S., Moreira, E., Penny, M., Aranda, C., Vardas, E., Moi, H., Jessen, H., Hillman, R., Chang, Y., Ferris, D., Rouleau, D., Bryan, J., Marshall, D., Vuocolo, S., Barr, E., Radley, D., Haupt, R., & Guris, D. (2011). Efficacy of a Quadrivalent Human Papilloma Virus (HPV) Vaccine against HPV Infection and Disease in Males. New England Journal of Medicine, 364 (5), 401-411.
  • Gorenberg, H., & White, A. (1991). Off the Pedestal and Into the Arena: Toward Including Women in Experimental Protocols. New York University Review of Law and Social Change, 19, 205-246.
  • Gupta, A., Lawrence, A., Krishnan, K., Kavinsky, C., & Trohman, R. (2007). Current Concepts in the Mechanishs and Management of Drug-Induced QT Prolongation and Torsade de Pointes. American Heart Journal, 153 (6), 891-899.
  • Institute of Medicine (IOM). (2010). Women’s Health Research: Progress, Pitfalls, and Promise. Washington, D.C.: National Academies Press.
  • Johnson, B., Shaw, L., Pepine, C., Reis, S., Kelsey, S., Sopko, G., Rogers, W., Mankad, S., Sharaf, B., Bittner, V., & Merz, C. (2006). Persistent Chest Pain Predicts Cardiovascular Events in Women without Obstructive Coronary Artery Disease: Results from the National Institutes of Health (NIH)-National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)-sponsored Women's Ischaemia Syndrome Evaluation (WISE) Study. European Heart Journal, 27 (12), 1408-1415.
  • Kim, A., Tingen, C., & Woodruff, T. (2010). Sex Bias in Trials and Treatment Must End. Nature, 465 (7299), 688-689.
  • Kim, E., Carrigan, T., & Menon, V. (2008). Enrollment of Women in National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)-Funded Cardiovascular Randomized Controlled Trials Fails to Meet Current Federal Mandates for Inclusion. Journal of the American College of Cardiology, 52, 672-673.
  • Kinney, E., Trautmann, J., Gold, J., Vesell, E., & Zelis, R. (1981). Underrepresentation of Women in New Drug Trials: Ramifications and Remedies. Medicine and Public Issues, 95 (4), 495-499.
  • Müller-Nordhorn, J., Binting, S., Roll, S., & Willich, S. (2008). An Update on Regional Variation in Cardiovascular Mortality within Europe. European Heart Journal, 29 (10), 1316-1326.
  • NIH Policy and Guidelines on The Inclusion of Women and Minorities as Subjects in Clinical Research – Amended, October, 2001.
  • Oertelt-Prigione, S.& Regitz-Zagrosek, V. (Eds.) (2012). Sex and Gender Aspects in Clinical Medicine. London: Springer Verlag.
  • Regitz-Zagrosek, V. (Ed.) (2012). Sex and Gender Differences in Pharmacology. London: Springer Verlag.
  • Ridker, P., Cook, N., Lee, M., Gordon, D., Gaziano, J., Manson, C., Hennekens, H., & Buring, J. (2005). A Randomized Trial of Low-Dose Aspirin in the Primary Prevention of Cardiovascular Disease in Women. New England Journal of Medicine, 352 (13), 1293-1304.
  • Schenck-Gustafsson, K., DeCola, P., Pfaff, D., Pisetsky, D. (Eds.) (2012). Handbook of Clinical Gender Medicine. Basel: Karger, 2012.
  • Stramba-Badiale, M. (2010). Women and Research on Cardiovascular Diseases in Europe: A Report from The European Heart Health Strategy (EuroHeart) Project. European Heart Journal, 31 (14), 1677-1685.