Osteoporosforskning på män

Utmaningen

Nära en tredjedel av osteoporosrelaterade höftfrakturer i Europa och USA drabbar män (Dhanwal et al., 2010). Trots detta betraktas osteoporos primärt som en sjukdom hos menopausala kvinnor, och det är sällan män utreds eller behandlas för det (Szulc et al., 2012).

Metod: Ompröva standarder och referensmodeller

Inom forskningen på många områden, till exempel hjärtsjukdomar, har man förlitat sig på referensmodeller där mannen är norm. Kvinnor studeras ofta som avvikelser från den normen. När det gäller osteoporos har man dock utvecklat diagnostiska modeller för kvinnor där normen för benmineraldensitet (BMD) bygger på unga vita kvinnor, och kriterierna för att identifiera risker hos män inte särskilt väletablerade. Forskare håller på att förbättra dessa referensmodeller och öppnar nya forskningsområden genom att ta hänsyn till sjukdomsprogressionen hos både kvinnor och män, och genom att utvärdera riskerna med hjälp av könsspecifika referensmodeller.

Gendered Innovations:

1. Upprätta manliga referenspopulationer 1997 gjordes utvärderingen av mäns benkvalitet utifrån BMD-normer för friska unga män snarare än friska unga kvinnor (Looker, 1997). Det krävs mer arbete för att omdefiniera diagnostiska cut-off-värden för både kvinnor och män (Binkley et al., 2010).
2. Skapa nya diagnostiska tester baserade på sekundära orsaker till osteoporos och metabola bensjukdomar Forskare har identifierat medicinska tillstånd (bland annat hypogonadism och hyperkalcuri) och behandlingar (bland annat kemoterapier och antikonvulsanter) som korrelerar med osteoporosfraktur, särskilt hos män. Nya diagnostiska tester tar hänsyn till dessa sekundera orsaker, utöver variabler som BMD, kön och livsstil. När man tar hänsyn till dessa faktorer förbättras diagnosen för båd kvinnor och män.

Utmaningen
Metod: Ompröva koncept
Innovation med genusperspektiv 1: Manliga referenspopulationer
Metod: Ompröva standarder och referensmodeller
Är cut-off T≤ -2,5 tillämplig för manliga patienter?
Den manliga referensmodellen och osteoporosinterventionen
Metod: Analysera faktorer som relaterar till kön och genus – miljö och geografisk plats (skillnader mellan män)
Släktskap, etnicitet och geografi
Metod: Analysera genus – fysisk aktivitet (skillnader mellan kvinnor)
Innovation med genusperspektiv 2: Nya diagnostiska tester baserade på sekundära orsaker till osteoporos och metabola bensjukdomar
Konklusioner
Nästa steg

Utmaningen

Osteoporos har ansetts primärt vara en sjukdom som drabbar postmenopausala kvinnor, ett antagande som format screening, praxis, diagnostik och behandling av sjukdomen (Klinge, 2010). Den här uppfattningen existerar möjligen på grund av att osteoporos uppträder ungefär tio år tidigare hos kvinnor än hos män (se tabellen till höger) och för att kvinnor i alla åldrar löper större frakturrisk än män i motsvarande åldrar (se diagrammet nedan).

Även om kvinnor löper större frakturrisk vid en viss ålder är den medicinska utgången sämre vid frakturer hos män. En skörhetsfraktur innebär ungefär dubbel risk för en framtida fraktur för en kvinna, men mer än tredubbel risk för en man. Som en konsekvens av detta är den absoluta risken för en åtföljande fraktur (per 100 patientår) ungefär samma hos män (5,7 %) och kvinnor (6,2 %) (Center et al., 2007). Dessutom är en skörhetsfraktur kopplad till en tvåfaldig ökning av mortaliteten för kvinnor och en trefaldig ökning för män (Bliuc et al., 2009). Dessa fynd har fått forskare att omdefiniera osteoporos som en sjukdom som drabbar både kvinnor och män (se Metod).

Metod 1: Ompröva koncept

Osteoporos har traditionellt definierats som en sjukdom som drabbar vita postmenopausala kvinnor. Män däremot står för nära en tredjedel av osteoporosrelaterade höftfrakturer i Europa och USA, och det blir allt tydligare att de har underdiagnostiserats på grund av den begränsade diagnostiska definitionen (Amin, 2010). 2002 uppgav amerikanska S. Centers for Disease Control and Prevention (CDC) att på grund av data "finns för närvarande ingen konsensus när det gäller definitionen av låg bentäthet hos andra grupper än vita kvinnor; det är dock tydligt att osteoporos inte är en sjukdom som enbart drabbar vita kvinnor" (CDC, 2002). Inkluderandet av såväl män som minoritetsgrupper som befinner sig i riskzonen har lett till ny forskning och klinisk praxis som beaktar osteoporos i bredare populationer.

Gå till Metoder – allmänt

Innovation med genusperspektiv 1: Manliga referenspopulationer

Låg benmineraldensitet (BMD) har länge ansetts vara en viktig prediktor för frakturrisk. Diagnostiska kriterier för osteoporos baserades till en början på hur många standardavvikelser en patients BMD understeg genomsnitts-BMD för en kvinnlig referensgrupp, särskilt hos unga (20–29 år) vita kvinnor (CDC, 2002). T-värdet är standardavvikelsen från genomsnittet för den här referensgruppen. Negativa T-värden indikerar benförlust. Baserat på studier av kvinnor har ett T-värde på -2,5 (dvs. 2,5 standardavvikelser under medelvärdet för referensgruppen) definierats som diagnostisk cut-off för osteoporos (World Health Organization, 2003).

Mellan 1988 och 1994 samlade CDC in BMD-data från över 14 000 amerikanska kvinnor och män (National Center for Health Statistics, 1994). 1997 användes en referenspopulation med unga män för att beräkna T-värdena för manliga patienter utifrån en frisk mans (istället för en frisk kvinnas) BMD-värden (Looker, 1997).

Beräkningen av mäns T-värden utifrån en manlig referenspopulation förändrar diagnostalen avsevärt. Prevalensen av osteoporos hos män uppskattades till 1–4 % med en kvinnlig referenspopulation; den uppskattades till 3–6 % med en manlig referenspopulation (Looker, 1997; Cummings, 2002). Den här praxisen markerar en viktig innovation med genusperspektiv (se Metod).

Metod: Ompröva standarder och referensmodeller

När referensmodeller upprättas måste forskare fundera över följande:

1. Referenspopulationen: Med vilken grupp unga friska personer ska en viss patient jämföras? Är det viktigt att patienten matchas mot en referenspopulation av samma kön? Med samma etnicitet? Livsstil? Från samma geografiska plats?
2. Diagnostisk cut-off: Hur många standardavvikelser under referenspopulationens medelvärde diagnostiserar osteoporos bäst?

Trots framgångarna kvarstår vissa problem. Diagnostiska modeller som enbart baseras på BMD kan inte tillförlitligt förutsäga vilka som kommer att drabbas av en osteoporosfraktur (Kanis et al., 2008a).

Gå till Metoder – allmänt

Är cut-off-värdet T≤ -2,5 tillämpligt för manliga patienter?

Cut-off-värdet T ≤ -2,5 (med manlig referenspopulation) är vanligt i diagnostik av osteoporos hos män, även om det är omdebatterat (Szulc et al., 2012). I en färsk studie med över 7 000 män och kvinnor i åldern 55 och uppåt, förekom 56 % av de icke-vertebrala frakturerna hos kvinnor och 79 % av de icke-vertebrala frakturer hos männen hos personer som inte diagnostiserats med osteoporos enligt cut-off-värdet T ≤ -2,5 (Schuit et al., 2004). Dessutom råder tveksamhet kring hur användbara T-värden är för att förutsäga frakturrisken, särskilt hos premenopausala kvinnor och män under 50 (Leslie et al., 2006; Cummings, 2006).

Flera internationella modeller för diagnostik av osteoporos har tagits fram. Medical Association i Kanada, brittiska National Osteoporosis Guideline Group (NOGG) och Royal College of Physicians samt tyska Dachverband Osteologie e.V. (DVO) använder alla olika protokoll för osteoporosdiagnostik (Papaioannou et al., 2010; Compston et al., 2008; Baum et al., 2008).

Den manliga referensmodellen och osteoporosinterventionen

Utvecklandet av en manlig referenspopulation innebar en innovation med genusperspektiv som i sin tur ledde till ytterligare klinisk forskning – se Utforma forskning inom hälsa och biomedicin. Det omfattar följande:

1. Betrakta benhälsa som en integrerad del av mäns hälsa Forskning pågår om möjliga livsstilsstrategier som kan förebygga osteoporos hos män, som hälsosam mat, fysisk aktivitet och att undvika rökning (Pinheiro et al., 2009) – se Metod.
2. Testa läkemedel på män Bisfosfonater, en typ av läkemedel som motverkar nedbrytning av ben, utvärderades för ett par decennier sedan hos postmenopausala kvinnor, men först på senare tid hos män (Francis, 2007). Det kan vara viktigt att inkludera män i forskningen kring läkemedel mot osteoporos. Färska studier av postmenopausala kvinnor har ifrågasatt fördelarna med långvarig (mer än 3–5 är) biofosfonatterapi, och FSA rekommenderar numera att "alla patienter som genomgår biofosfonatbehandling bör få behovet av fortsatt behandling utvärderat med regelbundna intervaller" (Whitaker et al., 2012). Det krävs mer forskning för att förstå riskerna och fördelarna med särskilda doseringsintervall för män och premenopausala kvinnor (Giusti et al., 2010).

Metod: Analysera faktorer som relaterar till kön och genus – miljö och geografisk plats (skillnader mellan män)

Det finns signifikanta skillnader mellan individer av samma kön, och till synes, av samma ras. BMD-referensvärdena för vita amerikanska män som ofta används har visat sig vara olämpliga för vita danska män (Høiberg et al., 2007).

Ett viktigt steg mot mer omfattande diagnostiska kriterier är studien som genomförs av National Institute of Health (NIH) av osteoporosfrakturer hos män ("Mr. OS") . Det är en kohortstudie av 6 000 amerikanska män i åldern 65 och uppåt, och som 2000 utökades med stora kohorter av män i Kina och Sverige. Utöver att undersöka relationen mellan bentäthet och frakturrisk hos män så tittar man i Mr. OS på faktorer – motionsnivå, kost, kroppssammansättning, tobaks- och alkoholanvändning – som ofta korrelerar med kön, ras och etnicitet (Bennett, 2004; Cauley et al., 2005).

Gå till Metoder – allmänt

Ursprung, etnicitet och geografi

För patienter med ett visst kön bör även faktorer som ursprung och etnicitet vägas in när referenspopulationer sammanställs. I USA kan man se signifikanta skillnader i frakturrisken mellan kvinnor från olika självrapporterade raser. Även om afroamerikanska kvinnor har lägre frakturnivåer än vita kvinnor (48 % lägre risk) är mortaliteten hos svarta kvinnor högre efter höftfraktur än hos vita kvinnor. Orsaker till detta kan vara socioekonomisk ojämlikhet, ojämlik tillgång till behandling och prevalens av andra sjukdomar (Thomas, 2007) – se Metod.

Metod: Analysera genus – fysisk aktivitet (skillnader mellan kvinnor)

Biologen Anne Fausto-Sterling har beskrivit hur miljö och erfarenhet kan "forma själva benen som bär oss". Osteoporos är en komplex sjukdom som utvecklas under livscykeln som ett svar på "levda liv" (Fausto-Sterling, 2008). Genusroller samspelar med kön när benstyrka ska fastställas: I Europa och USA motionerar tonåriga flickor mindre än pojkar. Tillsammans med biologiska faktorer leder dessa genuspräglade beteenden till att flickor bygger mindre benmassa än pojkar under tonåren. Dessutom innebär uppdelningen av arbete att män med högre sannolikhet än kvinnor ägnar sig åt tungt fysiskt arbete, som byggnadsarbete (Fausto-Sterling, 2005). Och äldre kvinnor är i allmänhet mindre fysiskt aktiva än männen i deras ålder. Inaktivitet kan bidra till benförlust och förhöjd frakturrisk.

Gå till Metoder – allmänt

Innovation med genusperspektiv 2: Nya diagnostiska tester baserade på sekundära orsaker till osteoporos och metabola bensjukdomar

Forskare som studerar skillnaderna både mellan och inom grupper av kvinnor och män har identifierat sekundära orsaker till osteoporos och metabola bensjukdomar, medicinska tillstånd och behandlingar som ökar risken för osteoporosfraktur. Det är särskilt viktigt att man tar hänsyn till de sekundära orsakerna när man bedömer frakturrisken hos män. Det är större sannolikhet att män som får skörhetsfrakturer tidigare har diagnostiserade sekundära orsaker, och när patienter screenas för frakturer hittar oftare nya sekundära orsaker hos män (50 %) än hos kvinnor (32 %) (Ryan et al., 2011; Tannenbaum et al., 2002). Nya diagnostikmetoder:

Utöver ovanstående finns det andra system för bedömning av frakturrisk; Gimeno et al. beskriver nio olika system som de "vanligast använda" (2010). Kliniker fortsätter att diskutera fördelarna och nackdelarna med systemen FRAX, GFRC och QFracture som alla kan användas för att bedöma en patients risk för osteoporosfraktur under de närmaste tio åren (Bolland et al., 2011; Bennett et al., 2010).

Konklusioner

Konceptet för osteoporos har reviderats för att omfatta både kvinnor och män. Denna innovation med genusperspektiv har lett till utvecklingen av manliga referenspopulationer, vilket gett bättre möjligheter till utvärdering av frakturrisken för män. Enbart BMD är dock inte en bra prediktor för frakturer hos varken kvinnor eller män. Nya diagnostiska metoder som FRAX, GFRC och QFracture kan förutsäga en patients frakturrisk med större noggrannhet än enbart BMD, genom att faktorer som samverkar med kön och genus analyseras.

Nästa steg

1. Använd genusanalyser för att optimera osteoporospreventionen. Många riskfaktorer och skyddsfaktorer är genusrelaterade. En förebyggande kampanj kan fokusera på att öka fysisk aktivitet och rökstopp med utgångspunkt i att kvinnor mer sannolikt är fysiskt inaktiva och män mer sannolikt röker.
2. Utveckla referensmodeller som fokuserar på hur frakturrisker påverkas av biologiskt kön och genuspräglade beteenden. Amerikanska Preventive Services Task Force konstaterar att "bevis saknas, är av dålig kvalitet eller motstridiga" när det gäller screening av osteoporos hos män (USPSTF, 2011). Aktuella europeiska riktlinjer för diagnos och behandling av osteoporos rekommenderar att mäns frakturrisk bedöms i enlighet med de diagnostiska tröskelvärden som tagits fram för att förutsäga frakturrisken hos postmenopausala kvinnor (Kanis et al., 2008b).
3. Arbeta för att utbilda allmänheten om sjukdomens verkliga spridning och för att främja en livsstil som gynnar benhälsa hos både kvinnor och män (NIH, 2010). NIH har genom undersökningar kommit fram till att en majoritet av amerikanska kvinnor ser osteoporos som en "kvinnosjukdom". Det är viktigt att korrigera den här felaktiga uppfattningen. De genuspräglade åsikterna hos läkare kan också bidra till uppfattningen att osteoporos är en kvinnosjukdom, vilket resulterar i att osteoporos hos män "i stort underdiagnostiseras, underbehandlas och underrapporteras" (Qaseem et al., 2008; Geusens et al., 2007).

Osteoporos har länge definierats om en sjukdom som primärt drabbar postmenopausala kvinnor – ett antagande som har format screening, diagnostik och behandling av sjukdomen. Varför är detta ett problem? En tredjedel av de osteoporosrelaterade höftfrakturer hos människor över 75 år drabbar män, och när de bryter höften dör de oftare än kvinnor. Vi vet inte varför.

Trots den relativt höga andelen män som lider av osteoporos har grundläggande diagnostik för sjukdomen utvecklats med utgångspunkt i unga, vita kvinnor i åldern 20–29 år.

Innovation med genusperspektiv:

Genombrottet kom 1997 när en referenspopulation av unga män etablerades för att diagnostisera osteoporos hos män. Även om vi nu har referenspopulationer för män använder man fortfarande cut-off-värdet för kvinnor när män diagnostiseras – värdet har ännu inte revideras för män.

Arbetet fortsätter med att diagnostisera osteoporos hos olika populationer av kvinnor och män. Osteoporos är en sjukdom med både könsrelaterade och genusrelaterade komponenter: ben formas av biologi men även av kulturstyrda yttringar som motion, kost och livsstil. De här skillnaderna i livsstil kan förklara skillnaderna i osteoporosnivåer mellan etniska grupper. Aktuella studier analyserar kohorter av män från Kina och Sverige där syftet är att förstå dessa typer av skillnader. Målet är att upprätthålla benhälsan i olika populationer.